脂肪肝疾病的新基因靶点

疾病生物学认识的进步以及基因测序和数据分析的重大创新创造了一个高度肥沃的科学环境，支持在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)遗传变异鉴定方面取得重大进展。.

合作推动科学的发展

澳门第一赌城在线娱乐已经合作了五年多，以确定和验证NASH的新治疗靶点, 这是一种慢性肝病，可能会有严重的, 致命的后果.

目前还没有批准的NASH治疗方法，澳门第一赌城在线娱乐相信通过靶向遗传因素(如PNPLA3)来改变这一现状的潜力很大，澳门第一赌城在线娱乐在2019年的《澳门第一赌城在线娱乐》杂志上报道了这一点, 和HSD17β13, 以及澳门第一赌城在线娱乐在2022年的《澳门在线赌城娱乐》杂志上报道的PSD3变异.¹ 澳门第一赌城在线娱乐对这些机会和其他机会进行了审查 国际肝病杂志这是他们收集的NASH治疗方法的一部分.²

理解纳什

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及其更严重的变异型NASH的病例呈上升趋势, 但治疗选择仍然有限.^3,4 肝脏中的脂肪堆积可导致慢性肝病，并可能引发危及生命的并发症, 包括肝硬化和肝癌, 还有肥胖, 2型糖尿病, 慢性肾脏疾病.⁵

NASH是一种复杂的疾病，有多种驱动因素，包括强烈的遗传因素.³ 澳门第一赌城在线娱乐的早期研究集中在确定基因靶点，以便为这种疾病开发量身定制的治疗方法.

许多与NASH相关的基因变异会影响肝脏的脂质代谢. 一些变种, 例如PNPLA3, 导致NASH风险的因素, 如HSD17β13, 是保护. 这两种类型都可以为精确医学治疗的发展提供信息，从而抑制或复制它们的效果.

新的药物模式使特异性靶向NASH遗传变异的能力成为可能. 例如, 核苷酸疗法，如反义寡核苷酸 提供一种减少疾病相关基因表达的方法，并且可以靶向递送到肝脏. 

结合可负担的配套诊断测试, 这些新方法可以根据患者的遗传特征为他们提供高效的新治疗方法. 澳门第一赌城在线娱乐设想NASH治疗的未来是基于一系列针对不同疾病驱动因素的药物，在诊断测试和精准医学框架的指导下，在正确的时间为正确的患者提供正确的治疗.

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将科学转化为医学

The early R&D过程从选择正确的目标开始，这可以说是澳门第一赌城在线娱乐需要做出的最重要的决定之一. 

步骤1:目标识别

在第一步中, 澳门第一赌城在线娱乐集中研究了32个先前发现与循环甘油三酯相关的基因变异. 澳门第一赌城在线娱乐研究了这些基因变异与肝脏脂肪含量的关系,用磁波谱法测量了700人的肝脏脂肪含量. 这导致在该队列中鉴定出PSD3变异与肝脏脂肪含量降低之间的新关联.

步骤2:目标验证

These results were then validated in >1,900例肝活检样本来自欧洲肝病风险个体的肝活检队列. 这在另外两个队列中得到证实, 将近11年,000 subjects from the UK Biobank and >670 at-risk obese subjects in an independent cohort. 澳门第一赌城在线娱乐发现PSD3的下调不仅与肝脏脂肪含量降低有关，而且与炎症和纤维化有关，这是脂肪肝患者的重要因素.

步骤3:引线识别

在哥德堡大学和Ionis制药公司合作，澳门第一赌城在线娱乐展示了广泛的概念验证 in vitro and in vivo 小干扰RNA (siRNA)和反义寡核苷酸(ASOs)检测. 澳门第一赌城在线娱乐已经证明，在3D类器官培养的原代人肝细胞中, PSD3沉默减少细胞内脂肪堆积. Furthermore, 用肝脏靶向PSD3 ASO治疗饮食性NASH临床前模型, 降低肝脏脂肪含量, 炎症和纤维化.

展望未来

需要进一步的研究来充分了解其作用机制, 但澳门第一赌城在线娱乐的研究结果可能会导致针对PSD3基因的新疗法，以保护患者免受肝脏脂肪过度积累和FLD的进展, 包括纳什. 澳门第一赌城在线娱乐期待着继续合作，利用基因组学的力量为患者开发有针对性的治疗方法.

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